Synthesis and Characterization of Bexarotene Derivatives with Potential Biological Activity // Получаване и охарактеризиране на бексаротенови производни с потенциална биологична активност

Abstract

The dissertation deals with the preparation and characterization of the newly synthesized derivatives of the synthetic retinoid bexarotene. The continued and intensive study of the role of retinoids in the complex of differentiation, cell proliferation, and cellular growth processes determines the major potential for the using of retinoids (natural and synthetic) in the treatment of a number of abnormalities arising from abnormal cell development. Of particular interest is the possibility of their use in the treatment of neoplastic processes in the body. Bexarotene is a third-generation retinoid and is used in the treatment of T-cell skin cancer. In addition to its proven application in oncology, there are a number of data on the effects of neurological and autoimmune processes in the body. For the preparation of bexarotene derivatives, a three-step synthetic scheme has been developed. Involving the preparation of hydrazide and the subsequent interplay with carbonyl compounds to form the target hydrazones. Hydrazide-hydrazone compounds have attention in the last few decades because of the diverse pharmacological effects they possess. Hydrazones and their derivatives are known to exhibit a wide range of pharmacological effects such as antioxidant, anti-inflammatory, analgesic, antimicrobial, anthelmintic, anti-tuberculosis, etc. The development of the hydrazone class of compounds has made significant progress and many new aspects of application have been discovered. The resulting hydrazide hydrazones have been characterized structurally by instrumental methods including the use of infrared spectroscopy, 1H-NMR spectroscopy, and mass spectrometry. A validated HPLC method for the determination of bexarotene and its derivatives alone and in mixtures has been successfully applied. The antioxidant potential of the newly obtained bexarotene derivatives was evaluated using three different approaches - electron transfer capability - ABTS test, hydrogen atom transfer-DPPH test, as well as an electrochemical pathway. With the help of theoretical approaches, the possibilities for metabolic activation of bexarotene have been successfully identified, also its metabolites and new derivatives evaluated. The mechanisms by which the metabolites of the newly prepared compounds can potentiate liver damage through specific interactions with biological macromolecules (DNA and proteins) in the liver have been identified and summarized. The possibility of producing dermal metabolites has also been determined. // [BG] Дисертационния труд разглежда получаването и охарактеризирането на новосинтезирани производни на синтетичния ретиноид бексаротен. Продължаващото и интензивно изучаване на ролята на ретиноидите в комплекса от процеси на диференциация, пролиферация на клетки и регулация на клетъчния растеж обуславя големия потенциал за приложение на ретиноиди (естествени и синтетични) при лечението на редица нарушения, произтичащи от анормалното клетъчно развитие. Като с особен интерес се разглежда възможността за употребата им в терапията на неопластични процеси в организма. Бексаротенът се отнася към ретиноидите от трето поколение и намира приложение в терапията на Т-клетъчен кожен карцином. Освен утвърденото си приложение в онкологията редица са данните за ефекти при неврологични и автоимунни процеси в организма. За получаване на производни на бексаротен е разработена триетапна синтетична схема, включваща получаване на хидразид и последващо взаимодействие с карбонилни съединения до формиране на целевите хидразони. Хидразид-хидразоновите съединения привличат вниманието през последните няколко десетилетия поради разнообразните фармакологични ефекти, които притежават. Известно е, че хидразоните и техните производни проявяват широк спектър от фармакологични ефекти като антиоксидантен, противовъзпалителен, аналгетичен, антимикробнен, антихелминтен, противотуберкулозен и т.н. Развитието на хидразоновия клас съединения бележи значителен прогрес и се разкриват множество нови аспекти на приложение. Получените хидразид-хидразони са охарактеризирани структурно посредством инструментални методи включително прилагане на инфрачервена спектроскопия, 1Н-ЯМР-спектроскопия и масспектрометрия. Успешно е приложен и валидиран HPLC метод за определяне на бексаротен и негови производни самостоятелно и в смеси. Проведена е оценка на антиоксидантния потенциал на новополучените бексаротенови производни посредством три различни подхода – способност за електронен пренос – ABTS-тест, пренос на водороден атом-DPPH-тест, както и по електрохимичен път. С помощта на теоретични подходи успешно са идентифицирани възможностите за метаболитно активиране на бексаротен, оценени са неговите метаболити и новополучени производни. Идентифицирани и обобщени са механизмите, посредством които метаболитите на новополучените съединения могат да потенциират чернодробно увреждане, чрез специфични реакции на взаимодействие с биологичните макромолекули (ДНК и протеини) в черния дроб. Също така е определена и възможността за получаване на дермални метаболити.

[BG] Дисертационния труд разглежда получаването и охарактеризирането на новосинтезирани производни на синтетичния ретиноид бексаротен. Продължаващото и интензивно изучаване на ролята на ретиноидите в комплекса от процеси на диференциация, пролиферация на клетки и регулация на клетъчния растеж обуславя големия потенциал за приложение на ретиноиди (естествени и синтетични) при лечението на редица нарушения, произтичащи от анормалното клетъчно развитие. Като с особен интерес се разглежда възможността за употребата им в терапията на неопластични процеси в организма. Бексаротенът се отнася към ретиноидите от трето поколение и намира приложение в терапията на Т-клетъчен кожен карцином. Освен утвърденото си приложение в онкологията редица са данните за ефекти при неврологични и автоимунни процеси в организма. За получаване на производни на бексаротен е разработена триетапна синтетична схема, включваща получаване на хидразид и последващо взаимодействие с карбонилни съединения до формиране на целевите хидразони. Хидразид-хидразоновите съединения привличат вниманието през последните няколко десетилетия поради разнообразните фармакологични ефекти, които притежават. Известно е, че хидразоните и техните производни проявяват широк спектър от фармакологични ефекти като антиоксидантен, противовъзпалителен, аналгетичен, антимикробнен, антихелминтен, противотуберкулозен и т.н. Развитието на хидразоновия клас съединения бележи значителен прогрес и се разкриват множество нови аспекти на приложение. Получените хидразид-хидразони са охарактеризирани структурно посредством инструментални методи включително прилагане на инфрачервена спектроскопия, 1Н-ЯМР-спектроскопия и масспектрометрия. Успешно е приложен и валидиран HPLC метод за определяне на бексаротен и негови производни самостоятелно и в смеси. Проведена е оценка на антиоксидантния потенциал на новополучените бексаротенови производни посредством три различни подхода – способност за електронен пренос – ABTS-тест, пренос на водороден атом-DPPH-тест, както и по електрохимичен път. С помощта на теоретични подходи успешно са идентифицирани възможностите за метаболитно активиране на бексаротен, оценени са неговите метаболити и новополучени производни. Идентифицирани и обобщени са механизмите, посредством които метаболитите на новополучените съединения могат да потенциират чернодробно увреждане, чрез специфични реакции на взаимодействие с биологичните макромолекули (ДНК и протеини) в черния дроб. Също така е определена и възможността за получаване на дермални метаболити.