Advances in Diagnosis and Surgical Treatment of Colorectal Cancer // Нови насоки в диагностиката и хирургичното лечение на колоректалния карцином

Abstract

Независимо от безспорните успехи на молекулярната биология и медицина в началото на XXI век окончателното излекуване на злокачествените заболявания все още е недостижимо. Колоректалният рак е най-честото онкологично заболяване на храносмилателната система и второто в света водещо до смърт. Приблизително 12-50 процента от болните в I и II TNM стадий показват прогресия с далечни метастази в лимфните възли и черния дроб. Необходимостта от нови сигурни прогностични и диагностични критерии за ежедневната клинична практика става още по-актуална. Биологичната същност на неопластичния процес - мутация в генома на една клетка, последваща нарушена сигнална трансдукция и транскрипция, неконтролируема пролиферативна активност, блок на апоптозата и нарушена крайна диференцировка в клетъчната популация, неоангиогенеза, разпространение в други тъкани и органи намират еквивалентно измерение в новите молекулярни маркери. Изследваните по имунохистохимичен метод 10 молекулни маркера позволяват да се покаже биологичната същност на колоректалния рак и да се приложи адекватна хирургична техника, както и индивидуално терапевтично поведение и проследяване. Анализът на експресия на молекулните маркери установява несъвпадение между степента на диференцировка (G) и биологичната същност на тумора. Отсъства корелационна зависимост между широко използваният за прогностичен критерий клиничен стадий на заболяването и агресията на тумора. Въведеният индивидуален риск-индекс (ИРИ), изчислен на базата на степента на експресия на молекулните маркери, свързани с етапите на онкогенезата, позволява да се прогнозира бъдещото развитие на тумора при всеки конкретен болен. С помощта на изчисления ИРИ (Mj) може да се оптимизира адекватно оперативно и терапевтично поведение за всеки болен. Анализът на молекулните маркери и изведеният ИРИ би позволило на хирурзите да провеждат адекватно оперативно и комплексно лечение с цел подобряване преживяемостта на болните с колоректален рак, намаляване на процента на рецидивите и подобряване на качеството на живот. ****** Разпределението на изследваните 732 болни по пол е почти еднакво (385 мъже и 347 жени) и не съответства на посочените в литературата данни 40% по-висока заболеваемост при мъжете (American Cancer Society Website Cancer Facts and Figures, 2004). В изследваната група прогресивно се увеличават болните във възрастовите периоди 41-50 - 53 болни (7%), 51-60 - 130 болни (17.3%) и най-засегната от КРР е възрастта от 61 и над 80 години (общо 514 болни). Локализацията на туморния процес съвпада е данните от литературата, като най-често това са ректум 370 (51%) и сигма при 104 (14%) болни (Wolff В, 2007). Относително високата честота на прогресия и системни метастази в черен дроб и извънрегионални лимфни възли, приблизително при около 1/3 от болните (12% до 50% ) в I и II клиничен стадий (Wolff В, 2007) позволяват да се предположи, че стандартните методи на диагностика са недостатъчни да покажат биологичната същност на карцинома и да предвидят бъдещото му развитие. Включването на молекулните маркери в диагностичния протокол дава възможност да се прогнозира развитието на тумора и да се оптимизира лечебното поведение. Въвеждането на имунохистохимичнитс методи в клиничната практика позволяват да се прогнозира още при диагностицирането развитието и поведението на неопластичния процес във времето. ИЗВОДИ 1. Честотата на рецидивите при КРР остава незадоволително висока, независимо от използваните съвременни диагностични методи. 2. Съвременните критерии за стадиране на КРР са съобразени е морфологията, а не е биологичната същност на тумора. 3. Анализът на експресия на молекулните маркери показва, последователно етапите на онкогенезата и позволява да се определи малигнения потенциал на всеки конкретен тумор. 4. Клиничният стадий на заболяването според TNM- класификацията е недостатъчен да предвиди появата на рецидиви в 5 годишен период. 5. Няма значима корелационна зависимост между експресията на туморните маркери и степента на диференцировка на тумора G. 6. Ниската корелационна зависимост между панела молекулни маркери и стадия по TNM определя ИРИ като независим прогностичен фактор. 7. Рутинното приложение на панела от молекулни маркери, съвместно с други диагностични методи повишава възможността за индивидуализиране на терапевтичния подход при всеки един болен. 8. Болни в ранен стадий по TNM класификацията и с висок ИРИ, изведен на базата на панела, следва да бъдат противопоказани за прилагане на локална ексцизия и икономични резекции. 9. При доказани далечни метастази (IV клиничен стадий), ИРИ(-), свързан е ниска агресия на тумора, е оправдана широка по обем резекция с последваща системна терапия. Това дава възможност на болни с добра прогноза по ИРИ да преживеят по-дълго. 10. При болни без далечни метастази и неблагоприятна прогноза (ИРИ+) би трябвало да се разшири обема както на органната резекция, така и на лимфната дисекция. 11. Приложението на метода открива пътя за „молекулно планирана хирургия” при колоректалния рак. 12. При доказан биологично агресивен тумор ИРИ(+) е уместен индивидуализиран интензивен подход на следоперативно проследяване. 13. Методът е икономически изгоден, много точен, с висока прогностична стойност и специфичност. 14. Рутинното приложение на панела молекулни маркери подобрява резултатите от комплексното лечение на колоректалния рак. ПРИНОСИ 1. За първи път се прилага комплекс от молекулни маркери, характеризиращи отделните етапи в онкогенезата на колоректален рак. 2. Панелът от молекулни маркери е разработен и внедрен в клиничната практика и се предлага за бъдещ стандарт за определяне терапевтичното поведение при болните с колоректален рак. 3. Изработен е алгоритъм за определяне на индивидуален риск- индекс на всеки един болен. 4. Статистически е определена стойността (числовата равностойност) на индивидуален риск-индекс (ИРИ). Направен е статистически анализ на всеки един от маркерите. 5. Предлага се ИРИ да се включи като критерий за определяне на хирургичния подход. 6. Направен е икономически анализ на метода молекулно профилиране на колоректалния рак.

Regardless of the undoubted successes of molecular biology and medicine at the beginning of the XXI century, outright cure of malignant diseases is still unattainable. Colorectal cancer (CRC) is the most common malignancy of the digestive system and the second one leading to death. Approximately 12-50 percent of patients in I and II TNM stage show progression with distant metastases in the lymph nodes and liver. The need for new reliable prognostic and diagnostic criteria for daily clinical practice becomes even more relevant. The biological nature of the neoplastic process - a mutation in the genome of a cell, subsequent impaired signal transduction and transcription, uncontrolled proliferative activity, apoptosis block and impaired end differentiation in the cell population, neoangiogenesis, spread to other tissues and organs, find equivalent assessment in the new molecular markers . Surveyed via immunohistochemistry method, 10 molecular markers enable us to demonstrate CRC’s biological nature, to apply adequate surgical technique, together with personalized therapeutic approach and follow-up. Analysis of molecular markers’ expression establishes mismatch between the differentiation (G) degree and the biological nature of tumor. There is no correlation between the clinical stage of the disease generally used as predictive criteria, and tumor’s aggression. The introduced Individual Risk Index (IRI), based on the degree of expression of molecular markers associated with the stages of oncogenesis, enables forecast on tumor development in each particular patient. The calculated IRI (Mj) can optimize the surgical and therapeutic approach for each patient. Analysis of molecular markers and IRI index would allow surgeons to conduct adequate surgical and comprehensive treatment of patients with colorectal cancer, thus improving survival options, reducing recurrence rate and improving quality of life. ****** Gender distribution of the studied 732 patients is almost identical (385 men and 347 women) and does not correspond to the stated in literature data: 40% higher incidence in men (American Cancer Society Website Cancer Facts and Figures, 2004). Enhanced progression in patients’ age is observed within the study group as follows: patients aged 41-50 yrs. - 53 patients (7%), 51-60 yrs. - 130 patients (17.3%) and the most affected by the CRC is the age of 61 and 80+ yrs. (total of 514 patients). Tumor process localization corresponds with research literature data, the commonest being that of the rectum 370 (51%) and sigma 104 (14%) patients (Wolff B, 2007). The relatively high incidence of progression and systemic metastatic spread in liver and extra lymph nodes in approximately 1/3 of patients (12% to 50%) in I and II clinical stage (Wolff B, 2007) renders the assumption that standard diagnostic methods are insufficient to demonstrate the biological nature of cancer and to forecast its development. Inclusion of molecular markers in diagnostic protocol opens potential to predict tumor development and optimize treatment. The introduction of Immunohistochemistry methods in clinical practice makes the provision of development and neoplastic process behavior possible in its diagnostic stage. CONCLUSIONS 1. Regardless of modern diagnostic methods, CRC recurrence rate remains unsatisfactorily high. 2. Modern criteria for CRC staging are consistent with morphology, but not with the biological nature of the tumor. 3. Expression of molecular markers analysis shows sequential stages of oncogenesis and allows to determine the malignancy potential of any particular tumor. 4. According to TNM- classification the clinical stage of the disease is insufficient to predict relapse within the 5 years period. 5. There’s no significant correlation between the expression of tumor markers and the differentiation degree of G tumor. 6. The low correlation between molecular markers’ panel and TNM staging defines IRI as an independent prognostic factor. 7. Routine administration of molecular markers’ panel in conjunction with other diagnostic methods enhances individualized therapeutic approach potential. 8. Patients at an early stage by TNM classification and with high IRI displayed on panel basis should be contraindicated for application of local excision and economical resections. 9. In cases of established distant metastases (IV clinical stage) and IRI (-) related to a low tumor aggression, a wide volume resection followed by systemic therapy is justified. This gives longer survival options to patents with a good IRI forecast. 10. In patients without distant metastases and poor (IRI+) forecast, organ resection volume and lymph node dissection should be extended. 11. This method application paves the way for "molecular planned surgery" in colorectal cancer. 12. In cases of established biologically aggressive tumor IRI (+), an individualized intensive approach of postoperative follow-up is appropriate. 13. The method is cost effective, accurate, with high predictive value and specificity. 14. The routine application of molecular markers’ panel improves the complex CRC treatment results. CONTRIBUTIONS 1. A set of molecular markers featuring various stages in CRC oncogenesis is applied for the first time. 2. The molecular markers’ panel is developed and implemented in clinical practice and is available as a future standard for determining therapeutic approach in CRC patients. 3. An algorithm determining individual risk-index (IRI) of each particular patient is developed. 4. Statistical value (numerical value) of individual risk-index (IRI) is defined. Each marker is provided with statistical analysis itself. 5. Implementation of IRI inclusion as a criterion determining surgical approach has been put forward. 6. An economic analysis of molecular profiling method of colorectal cancer has been brought forth.